来自美国MD安德森癌症中心的胸部肿瘤内科医生Marcelo V. Negrao博士，尤其擅长肺癌等胸部肿瘤的诊治。在近期的一次访谈中，Negrao博士阐述了肺癌BRAF突变的治疗和研究情况，快来看看吧！ 我们知道，BRAF突变约占非小细胞肺癌突变的4％，其中约50％是V600突变。BRAF突变有三个功能类别：1类BRAF V600突变不依赖RAS，并以单体形式促进下游信号传导；BRAF非V600突变分为2类和3类突变。2类突变不依赖RAS，并以二聚体形式促进下游信号传导。3类突变增强了与RAS的结合，并作为RAS依赖的二聚体促进下游信号转导。 此分类很重要，因为它阐明了为什么维莫非尼和达拉非尼等第一代BRAF抑制剂仅对1类突变具有活性。 有两项前瞻性试验报告了单药维莫非尼治疗肺癌患者的临床结果。 在VE-BASKET试验中，接受维莫非尼治疗的BRAF V600突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的客观缓解率（ORR）为42％。无进展生存期（PFS）为7.3个月。该试验对62例肺癌患者的更新结果表明，不论是几线治疗，其客观缓解率（ORR）为40％，无进展生存期（PFS）为6.5个月。 法国AcSé试验显示，BRAF突变型肺癌患者接受维莫非尼治疗的客观缓解率（ORR）为45％，无进展生存期（PFS）为5.2个月，中位缓解持续时间约为6个月。 两项试验均显示相似的结果，并证实维莫非尼可有效靶向NSCLC中的BRAF V600E突变。 维莫非尼联合治疗肺癌的数据很有限，大部分维莫非尼联合治疗的临床资料来自黑色素瘤临床试验。 当在黑色素瘤COBRIM试验中将单药维莫非尼与维莫非尼加上MEK抑制剂cobimetinib进行比较时，观察到联合治疗组的无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间和总生存期显著增加。COMBI-v试验比较了单药维莫非尼与达拉非尼（BRAF抑制剂）和曲美替尼（MEK抑制剂）的组合。该试验也显示，联合治疗组的无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间和总生存期均有所增加。 对于带有BRAF V600E突变的非小细胞肺癌，BRAF / MEK抑制剂组合与单药BRAF抑制剂之间的比较仅限于交叉试验。达拉非尼联合曲美替尼的客观缓解率在63％至64％之间，中位无进展生存期为9.7-10.9个月，总生存期约为24个月。这些结果优于维莫非尼单药和达拉非尼单药。 综上，黑色素瘤和非小细胞肺癌的数据表明，BRAF和MEK抑制剂的组合比BRAF抑制剂单药具有更高的疗效。 将单一药物BRAF抑制剂与BRAF / MEK抑制剂组合进行比较时，会发现一些有趣的安全性发现。通常而言，BRAF / MEK抑制剂联合治疗的毒性更大，治疗延迟更多。 对于达拉非尼和曲美替尼的组合，这在很大程度上是由于发热、腹泻和呕吐的发生率增加。维莫非尼和cobimetinib的组合也与腹泻和呕吐的发生率增加有关。这些副作用可能比较麻烦，并且可能严重损害患者的生活质量。 但是，当BRAF和MEK抑制剂组合使用时，某些毒性的发生率会降低。例如，使用单药BRAF抑制剂治疗与皮肤毒性增加有关，包括鳞状细胞癌（SCC）的发生。当与MEK抑制剂联合使用时，单药BRAF抑制剂在正常细胞中的这种影响会随着皮肤毒性的降低而减轻。 关于所有第一代BRAF抑制剂的单药活性，关于肺癌的数据较少。迄今为止，大多数研究都集中在这些突变更为普遍的黑色素瘤上。如前所述，维莫非尼和达拉非尼具有相似的作用机理，都有效抑制突变型BRAF V600单体活性。尽管缺乏“头对头”的研究比较，但对于肺癌和黑色素瘤，这两种药物的客观缓解率和无进展生存期相似。 维莫非尼和其他BRAF抑制剂可通过重新激活MAPK通路的下游信号传导而发生耐药。这可以通过以下方式发生，包括BRAF V600E剪接位点改变和扩增，c-Raf突变以及NRAS / MEK突变。因此，在临床开发中特别关注MAPK通路的其他下游靶点的抑制剂的临床开发，例如ERK抑制剂，SOS1和SHP2抑制剂，以及BRAF二聚体抑制剂。这是一个活跃的临床研究领域，需要对接受维莫非尼或达拉非尼治疗后进展的肺癌患者进行临床试验。 至于标准的治疗选择，来自我们小组和其他小组的数据表明，PD-1 / PD-L1抑制剂具有治疗BRAF突变型NSCLC的活性。另外， PD-1 / PD-L1抑制剂被批准为单一药物，以及与化学疗法或CTLA4抑制剂联用所依据的临床试验，也纳入了BRAF突变型NSCLC。因此，对于该人群，建议使用PD-1 / PD-L1抑制剂作为单药或与化学疗法或CTLA4抑制剂联用的二线或下一线方案。 可以有效靶向2类和3类BRAF非V600E突变的新型化合物正在出现。我们小组以前的研究表明，BRAF二聚体抑制剂LXH254和lifirafenib (BGB-283)似乎是有效的BRAF二聚体抑制剂，并且可能在治疗具有BRAF非V600突变的NSCLC患者中发挥作用。其他BRAF二聚体抑制剂也在BRAF非V600突变中显示出活性。我期待评估BRAF二聚体抑制剂作为单药或与MEK和ERK抑制剂联合治疗BRAF突变型NSCLC的I / II期临床试验的研究结果。 本文编译自IASLC网站于2021年2月24日发布的《Vemurafenib Alone and Combination for Lung Cancer: A Conversation with Marcelo V. Negrao, MD》，原文链接：https://www.iaslc.org/iaslc-news/ilcn/vemurafenib-alone-and-combination-lung-cancer-conversation-marcelo-v-negrao-md请问维莫非尼是如何起作用的？
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